U ekstenzivnom razgovoru priznati znanstvenik prof. dr. sci. Mladen Merćep s ”Odjela za biotehnologiju Sveučilišta u Rijeci” otkrio nam je sve o nedavno pokrenutoj hvalevrijednoj inicijativi u suradnji s kolegama.
Na čiju inicijativu je osnovana Zaklada te ostvarenje kojih sve ciljeva putem iste imate u planu?
Zaklada Zora osnovana je na inicijativu Vinka Samardžića, Natka Becka i mene te je ona mehanizam putem koje ćemo ostvariti planove o uvođenju novih oblika staničnih imunoterapija tumora u Hrvatskoj. Planiramo uvesti četiri oblika staničnih imunoterapija tumora i to liječenje korištenjem limfocita T s kimeričkim receptorom (CAR T-limfociti), tumor infiltrirajućim limfocitima (TIL) koji prepoznaju izmijenjene bjelančevine tumora, tumorskim cjepivima te onkolitičkim virusima.
Liječenje korištenjem CAR T-limfocitima dalo je odlične rezultate u određenih podskupina leukemija B stanica ili limfoma, dok je liječenje TIL pokazalo izvrsnu učinkovitost u liječenju metastatskog raka dojke. Ovi rezultati posebno su impresivni, jer su dobiveni kod pacijenata koji više nisu odgovarali na druge oblike liječenja te je prognoza za ove pacijente bila krajnje loša. Uvođenje staničnih imunoterapija tumora omogućit će liječenja široke lepeze hematoloških i solidnih tumora u djece i odraslih. Cilj nam je da brzo i uz minimalne troškove omogućimo primjenu stanične imunoterapije tumora svim pacijentima kojima je ona potrebna i indicirana, te pružimo mogućost izlječenja tumora čak i u uznapredovalom stadiju.
Ovi napredni i suvremeni oblici liječenja bili bi od velikog značaja kako za unaprjeđenje liječenja djece i odraslih osoba s malignim oboljenjima, tako i za cjelokupno zdravstvo Republike Hrvatske. Riječ je o revolucionarnoj, složenoj, ali vrlo učinkovitoj metodi liječenja djece i odraslih pacijenata kod kojih je tumor metastazirao i drugi oblici liječenja više ne djeluju.
Kako planirate ostvariti zacrtane ciljeve?
Dogovorena je suradnja s Klinikom za dječje bolesti Zagreb, Kliničkim bolničkim centrom (KBC) Zagreb, KBC Sestara milosrdnica, KBC Split, Kliničkom bolnicom Merkur, Zavodom za hematologiju Sveučilišnog kliničkog centra u Ljubljani, te s tvrtkom Caring Cross iz Sjedinjenih Američkih država. U usmjeravanju naših napora bitnu ulogu imat će članovi Znanstvenog savjeta Zaklade, istaknuti međunarodni i domaći znanstvenici koji rade na istraživanju različitih aspekata biologije tumora, razvoju novih oblika imunoterapije ili liječenja tumora. Kratak prikaz njihovih životopisa i postignuća je dostupan na web-u Zaklade Zora (www.zakladazora.hr).
Prvi oblik stanične imunoterapije tumora koji ćemo uvesti je CAR T-stanična terapija B-staničnih limfoma i leukemija korištenjem nove generacije vektora koje razvija tvrtka Caring Cross. Za razliku o komercijalno dostupnih CD19 vektora, novi vektor će istovremeno prepoznavati tri biljega i to CD19/CD20/CD22. Zaklada će u suradnji s Laboratorijem za tkivno inženjerstvo KBC Sestara milosrdnica raditi na validaciji, proizvodnji i osiguranju kvalitete CAR T-pripravaka, dok bi se probir pacijenata te aplikacija staničnih pripravaka i daljnje liječenje bolesnika odvijalo u suradnji s kliničkim ustanovama.
Planiramo razvijati vlastite oblika CAR T-vektora za liječenje tumora za koji nam odgovarajući vektor nije dostupan ili je dostupan uz visoke troškove. Vlastite vektore Zaklada će razvijati u suradnji s Odjelom za biotehnologiju Sveučilišta u Rijeci, grupom znanstvenika koji rade na uvođenju CAR T-stanične terapije u Sloveniji te drugim znanstvenicima i grupama prema iskazanom interesu. U vrlo dobroj situaciji smo s mogućnošću početka kliničkih ispitivanja onkolitičkog virusa koji je izolirao prof. dr. sc. Hrvoje Mazija s Veterinarskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu, a čiji učinci su ispitani u više tumorskih modela. On će ga besplatno ustupiti Zakladi na daljnji razvoj i klinička testiranja. Za uvođenje terapije TIL i tumorskim cjepivima imamo sva nužna znanja.
Na najavnoj tiskovnoj konferenciji Zaklade Zora koja je održana 5. listopada 2022. godine prof. dr. sc. Igor Aurer naglasio je ključnu činjenicu, a to je da uspjeh projekta uvođenja staničnih imunoterapija tumora zahtjeva kolektivno djelovanje i posvećenost velikog broja ljudi uključenih u ovaj projekt. Uz to moramo postići široki društveni konsenzus da je to vrijedno s medicinskog, ekonomskog i društvenog aspekta te da projekt uz stručna društva podrže ključni dionici poput Ministarstva zdravstva, Hrvatskog zdravstvenog osiguranja, Vlade Republike Hrvatske, te poduzeća i pojedinci da donacijama, sukladno svojim mogućnostima, omoguće prikupljanje nužnih financijskih sredstava kako bi ovaj projekt pokrenuli čim prije.
Kako bi uspostavili stanične imunoterapije tumora planiramo pokrenuti prikupljanje donacija koje bi se koristile za nabavu neophodne opreme, kupovinu potrošnog materijala, plaće zaposlenika, edukaciju i razmjenu osoblja s istraživačkim centrima u zemlji i inozemstvu te druge aktivnosti povezane s uvođenjem i razvojem različitih oblika imunoterapije tumora. U prvoj fazi potrebno je prikupiti oko 1 milijun eura za pokretanje liječenja CAR T-stanicama, dok je za pokretanje svih planiranih oblika stanične imunoterapije u Hrvatsku nužno prikupiti ukupno oko 2,5 milijuna eura. Time bi našim pacijentima omogućili pristup ovim naprednim oblicima liječenja, te mogućnost izlječenja uznapredovalih tumora. Prvi pacijenti u Hrvatskoj bi mogli dobiti CAR-T pripravak u roku od godine dana od prikupljanja nužnih sredstava. Donirati možete uplatom na račun Zaklade Zora IBAN HR46 2340 0091 1111 7426 8, svrha uplate: donacija. Za uplate iz inozemstva SWIFT (BIC): PBZGHR2X. Račun je otvoren u Privrednoj banci Zagreb d.d., Radnička cesta 50, 10000 Zagreb, Hrvatska.
Do kojih ste rezultata došli prilikom istraživanja uspješnosti liječenja navedenim metodama stanične imunoterapije tumora?
CAR-T stanični imunoterapija je pokazala izvrstan klinički učinak u djece i odraslih u liječenju leukemije i limfoma te multiplog mijeloma. Američka agencija za hranu i lijekove (FDA, od engl. Food and Drug Administration) do sada je odobrila šest oblika CAR T-terapija. Četiri su usmjerene na CD19 stanični biljeg koji se nalazi na površini B limfocita, a preostala dva oblika prepoznaju čimbenik sazrijevanja B stanica (BCMA, od engl. B cell maturation antigen) koji je preferencijalno izražen na površini plazma stanica koji proizvode protutijela. CD19 CAR T-pripravci se koriste za liječenje B staničnih leukemija i limfoma, a BCMA pripravci za liječenje multiplog mijeloma. CD19 CAR-T pripravak je u kliničkom ispitivanju u djece s akutnom limfoblastičnom leukemijom (ALL) koja je bila u relapsu ili otporna na postojeće oblike liječenja doveo do potpunog nestanka znakova bolesti u 90% slučajeva. Problem je što se relativno često javlja relaps bolesti uslijed pojave malignih limfocita B koji su ili u potpunosti izgubili ekspresiju CD19 ili je ekspresija toliko smanjena da ih CD19 CAR-T limfociti više ne mogu prepoznati. Međutim, čak i uz ove probleme oko 30% djece nema bilo kojeg znaka bolesti nakon 24 mjeseca! Mi ćemo imati novu generaciju vektora koja će uz CD19 prepoznavati dva dodatna biljega CD20 i CD22 i za očekivati je da ćemo imati istu ili veću stopu potpune remisije i dramatično nižu stopu relapsa što bi trebalo rezultirati bitno većim brojem liječenih bez znakova bolesti i nakon dužeg vremenskog razdoblja.
Po pitanju korištenja tumor infiltrirajućih limfocita objavljen je prikaz liječenja žene koja je imala metastatski karcinom dojke koji više nije reagirao ni na jedan oblik liječenja. Iz tumora su izolirali tumor infiltrirajuće limfocite, odvojili tumorske stanice od tumora infiltrirajućih limfocita, subvencionirali tumor i zdravo tkivo dojke, odredili tumorske mutacije, bioniformatičkim alatima su odredili koji mutirani proteini su antigenični, tj. imaju sposobnost pobuđivanja imunog odgovora, iz krvi su izolirali monocite, diferencirali ih u dendritičke stanice i onda su kombinacijom dendritičkih stanica i tumorskih antigena stimulirali tumorski infiltrirajuće limfocite i vidjeli koji od njih odgovaraju na tumorske antigene. Potom su odabrane klonove u vrlo visokom broju vratili oboljeloj u organizam i sedam mjeseci nakon povrata više nije bilo znakova bolesti. U vrijeme objavljivanja rada kod pacijentice nakon 22 mjeseca nije bilo nikakvih znakova tumora.
Nedavno su na 37. godišnjem sastanku Društva za imunoterapiju tumora (eng. Society for Immunotherapy of Cancer) prezentirani rezultati liječenja tumorskim cjepivom koje se kreira u organizmu bolesnika na primjeru dvoje pacijenata – žene sa karcinomom dojke i muškarca s difuznim B-staničnim limfomom. U ovom kliničkom pokusu protu-tumorski imuni odgovor je izazvan primjenom četiri oblika pobude – jedna je primjena vrlo niske doza radijacije tj. 10-20% doze radijacije koja bi se inače koristi u liječenju karcinoma dojke ili limfoma. Uz to su davali su čimbenik rasta koji stimulira povećanje broja dendritičkih stanica, nespecifični podražaj limfocita i dendritičkih stanica, te inhibitor kontrolnih točaka. Kod nekolicine pacijenata su dobili fascinantne učinke. Primjerice kod žene u 60-tim godinama koja je imala hormon ovisni karcinom dojke te ga je liječila pune 23 godine. Ona je tzv. ”sretni pacijent” jer su se svaki puta kad bi došla do zida pojavili novi lijekovi koji su joj pomogli. Ukupno je prošla 12 različitih linija liječenja. Šest mjeseci nakon primjene ove terapije više nije bilo znakova bolesti, te se nadamo da će naredni nalazi biti izvrsni. Drugi pacijent obolio je od ne-Hodgkinova limfoma te je prošao kroz šest ciklusa kemoterapija koja je dovela do nestanka svih znakova bolesti. Remisija je, na žalost, trajala samo oko godinu dana. Tada je dobio spomenuto cjepivo te je došlo do potpunog povlačenja bolesti. Na ponavljanim pregledima svakih šest mjeseci i dalje nema nikakvih znakova bolesti. U ovom kliničkom pokusu 30% pacijenata pozitivno je reagiralo, no ispitivači žele modifikacijama povećati učinak liječenja na 100%. Bitno je napomenuti da su nuspojave ovog oblika liječenja su bile vrlo blage, te su nalikovale prehladi koja je trajala svega par dana.
FDA je 2015. godine odobrio korištenje T-vec onkolitičkog virusa u liječenju melanoma koji se ne može kirurški odstraniti. Primjena ovog virusa zajedno s inhibitorom kontrolnih točaka dovela je do potpunog nestanka tumora u 1/3 liječenih. Trošak T-vec pripravka u ovom protokolu je oko $65.000. Daljnji primjer uspješne primjene onkolitičkog virusa u liječenju glioblastoma dolazi iz Japana. Glioblastom ima prilično lošu prognozu, te je očekivano jednogodišnje preživljavanje samo 15%. Intratumorskom primjenom onkolitičkog virusa svaka četiri tjedna tijekom šest mjeseci stopa preživljavanja 13 pacijenata nakon jedne godine je bila oko 92% u usporedbi s 15% za uobičajeno liječenje, te je ovaj pripravak (teserpaturev) dobio privremenu dozvolu za prodaju u Japanu.
U svijetu postoji veliki interes za razvoj staničnih imunoterapija te je na stanici www.clinicaltrials.gov prijavljeno preko 3800 kliničkih studija. Obuhvaćene su ne samo maligne hematološke bolesti, nego i praktički svi najčešći oblici solidnih tumora, poput karcinoma dojke, prostate, pluća, debelog crijeva, glioblastoma, bubrega, gušterače, melanoma itd. Uvođenjem staničnih terapija kod nas ćemo biti u mogućnosti ne samo da napretke u liječenju tumora postignute bilo gdje u svijetu vrlo brzo implementiramo i u liječenju naših bolesnika nego ćemo biti u mogućnosti da aktivno doprinesemo unaprjeđenju liječenja tumora u djece i odraslih.
Jesu li stanične imunoterapije tumora sada dostupne kod nas i što bi uvođenje stanične imunoterapije u kliničku praksu liječenja tumora značilo za hrvatsko zdravstvo i same pacijente?
Od šest odobrenih oblika CAR T-terapija, kod nas je dostupan samo jedan oblik CD19 specifične CAR T-stanične terapije po procijenjenoj cijeni od oko 400.000 eura. U svijetu su ovi oblici odobreni za liječenje akutne limfoblastične leukemija (B-ALL) u bolesnika mlađih od 25 godina, za liječenje relapsnog/refraktornog velikostaničnog limfoma B-stanica (DLBCL), folikularnog limfoma, primarnog medijastinalnog B-velikostaničnog limfoma nakon neuspjeha najmanje dvije prethodne linije terapije, te za limfom plašta nakon neuspjeha terapije inhibitorom Brutonove tirozin kinaze (BTK). Kod nas je CD19 CAR T-pripravak indiciran samo za liječenje B-ALL u relapsu u bolesnika mlađih od 20 godina te za liječenje B-velikostaničnog limfoma (DLBCL) u odraslih s aktivnom bolesti nakon najmanje dvije linije liječenja. Ni jedan oblik CAR T-terapije odobren za liječenje multiplog mijeloma kod nas nije dostupan. Kod nas nisu dostupni ni drugi oblici stanične imunoterapije tj. liječenje tumor infiltrirajućim limfocitima, tumorskim cjepivima ili onkolitičkim virusima.
Stoga je vlastita proizvodnja CAR-T stanica najbolja opcija ukoliko želimo da i drugi naši bolesnici, a ne samo oni s B-velikostaničnim limfomom u odraslih i B-akutnom limfoblastičnom leukemijom u relapsu u bolesnika mlađih 20 g B-ALL mogu biti liječeni ovim naprednim oblikom liječenja te time dobiti nadu za izlječenje onima koji je donedavno nisu imali.
Brojne su očekivane prednosti uvođenja terapije tumora stanicama proizvedenim kod nas. Mislim da naš zdravstveni sustav ne može osigurati ove oblike liječenja po cijeni od oko 400.000 eura za stanični pripravak svima kojima su indicirani. Očekujemo da će kod nas proizvedeni pripravak biti barem 80% jeftiniji, a time i znatno dostupniji. Daljnje prednosti su brža dostupnost pripravka (sada unutar 2 tjedna od početka proizvodnje, za razliku od komercijalnog koji je dostupan za oko 5 tjedana), moguća veća učinkovitost liječenja jer stanični pripravci neće prolaziti kroz ciklus smrzavanja i odmrzavanja, mogućnost prilagođenog, frakcioniranog doziranja CAR T pripravka radi smanjenja učestalosti sindroma oslobađanja citokina, dostupnost novih, bitno poboljšanih oblika CAR T-limfocita, uvođenje liječenja CAR T-limfocita u novim indikacijama (drugi oblici leukemija, solidni tumori i autoimune bolesti), uvođenje stanična imunoterapija tumor infiltrirajućih limfocita specifičnim za mutirane bjelančevine tumora može dati novu terapijsku opciju djeci i odraslim oboljelim od solidnih tumora.
U kojoj ste trenutno fazi realizacije tog projekta te imate li podršku nadležnog Ministarstva u ostvarenju istog?
U listopadu 2022. godine predstavili smo naše planove javnosti i pokrenuli web stranicu Zaklade (www.zakladazora.hr). Uskoro planiramo pokretanje kampanje kako bi, nadamo se, i tvrtke i građani pomogli realizaciju ovog projekta i omogućili onkološkim pacijentima novu šansu za život. Svjedoci smo više uspješnih akcija donacija u iznosu o više milijuna eura za pojedinačna liječenja. Sada imamo priliku da za sličan iznos uspostavimo sustav kojim bi stanične imunoterapije tumora bile dostupne svima. Nadam se da ćemo još jednom na djelu iskazati solidarnost i zajedništvo.
Vrlo je važno naglasiti da projekt uvođenja staničnih imunoterapija tumora podupiru i najvažnija stručna društva Hrvatskog liječničkog zbora poput Hrvatskog onkološkog društva, Hrvatskog društvo za hematologiju, te Sekcije za pedijatrijsku hematologiju i onkologiju Hrvatskog pedijatrijskog društva. Projekt nadalje podupire i Klinika za dječje bolesti Zagreb, KBC Zagreb, KBC Sestara milosrdnica, KB Merkur, Odjel za hematologiju Sveučilišnog kliničkog centra u Ljubljani, Caring Cross, Hrvatska udruga za promicanje prava pacijenata, Krijesnica – udruga za pomoć djeci i obiteljima suočenim s malignim bolestima i Zaklada Nora Šitum. Nadam se da će kako vrijeme ide ova lista samo nastaviti rasti. Održali smo preliminarne razgovore u Ministarstvu zdravstva te imamo njihovu načelnu podršku. Uzimajući u obzir sve elemente koje smo spomenuli i sam značaj ovog projekta za pacijente, kao i zdravstveni sustav, nadam da ćemo uskoro imati i pisanu potvrdu o tome. Vjerujem da ćemo ostvariti uspješnu suradnju i uz zajedničke napore projekt oživotvoriti čim prije te poboljšati ishode liječenja malignih bolesti.
